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Annonce

11 mai 2018

Proposition d'un sujet de thèse


Catégorie : Doctorant


Projet de Recherche pour une thèse CIFRE

Entreprise : AQUILAB

Laboratoire : LITIS - Université de Rouen Normandie

Sujet : Recherche de signatures radiomiques dans les cancers ORL et pulmonaires traités par radiothérapie basées sur des approches d’apprentissage automatique.

Envoyer un CV + une lettre de motivation à Mme Isabelle Gardin, isabelle.gardin@chb.unicancer.fr

Date début de thèse : 1/10/18

Lieu : Laboratoire LITIS Equipe Quantif, UFR Santé, Bd Gambetta Rouen

 

Contexte

Les cancers présentent une forte hétérogénéité intra et inter patients, qui se produit à différents niveaux/échelles : génétique, cellulaire, tissulaire, organe, etc…. Celle-ci évolue aussi au cours de la maladie et de la thérapie. Ceci limite l'utilisation de gestes invasifs comme les biopsies, sur lesquels des analyses moléculaires et génétiques sont effectués, mais en revanche donne un énorme potentiel aux techniques d'imagerie non invasives. Au cours de la dernière décennie, l'utilisation et le rôle de l’imagerie médicale en oncologie clinique a considérablement augmenté. Ses progrès récents permettent l'utilisation de méthodes d'analyses d'images qui vont au-delà de la localisation des organes et des tumeurs, et des mesures simples sur leur taille. L’imagerie a donc un grand potentiel pour guider le traitement, prédire la progression de la maladie et la réponse au traitement (Yip et Aerts 2016).

Dans ce cadre, la "Radiomique" est définie comme l'extraction et l'analyse d’un grand nombre de caractéristiques quantitatives de l’image provenant de différentes modalités d’imagerie (TDM, IRM, TEP). De nombreux index ont été proposés dans la littérature (Sollini et al 2017), basées sur la forme et la taille de la lésion, les statistiques du 1er ordre, les caractéristiques de texture, les caractéristiques de filtre et de modèle, conduisant potentiellement à plusieurs centaines d’index par modalité d’imagerie. Il a été montré que l’analyse radiomique réalisée sur l’imagerie pré-thérapeutique avait une valeur prédictive et pronostique dans la prise en charge du traitement du cancer pour une médecine personnalisée (Yip et Aerts 2016, Sollini et al 2017).

A côté de la chirurgie et de la chimiothérapie, la radiothérapie fait partie des 3 principales thérapies du cancer. Elle consiste en l’irradiation du volume tumoral par des rayonnements ionisants responsable de la mort des cellules tumorales et de l’éradication de la lésion. Au cours de ce processus d’autres tissus sont également irradiés pouvant conduire à des effets secondaires sur les organes à risque, sur les glandes salivaires et les parotides dans le traitement des cancers ORL, mais également pulmonaire dans le traitement des cancers pulmonaire non à petites cellules (Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) avec la possible apparition de fibrose et d’œdème. L’analyse radiomique a également été proposée pour prédire la survenue de ce type d’effet. Les travaux publiés sont peu nombreux (van Dijk et al 2017), mais ils semblent montrer un pouvoir prédictif à la xérostomie en analysant l’hétérogénéité des niveaux de gris dans la parotide. Cependant ces études utilisent aujourd’hui des paramètres différents pour quantifier cette hétérogénéité. Une analyse radiomique exhaustive du signal dans la parotide, corrélée à la dose reçue, devrait permettre de définir un modèle prédictif utilisable dans l’optimisation des plans ORL. Concernant les glandes sous-maxillaires, ce serait l’intensité maximale de niveau de gris qui serait associée au développement d'une salive épaisse et collante. Le niveau de dose aux glandes sous-maxillaires étant beaucoup plus élevé qu'aux glandes parotides. La mise en évidence d'une hétérogénéité à leur niveau pourrait cependant n'avoir que peu de conséquence.Par ailleurs, certaines études montrent déjà une corrélation entre une mesure globale du signal TDM dans le poumon avec la fibrose (Moran et al 2017). L'approche radiomique devrait permettre de dresser une cartographie spatiale de la sensibilité pulmonaire à développer une toxicité, et ainsi être utilisée comme variable lors de la planification de la dose.

Même si l'étude de la littérature ouvre des perspectives très importantes pour l'analyse radiomique dans le contexte d’une médecine personnalisée, elle soulève aussi de nombreuses questions scientifiques non encore résolues, ce qui laisse une grande marge de progression à ce concept. En particulier, le nombre toujours croissant de caractéristiques étudiées soulève plusieurs difficultés qui sont : Le choix de l’algorithme d’apprentissage, le nombre de patients de la base de données et la disparité des modalités d’obtention des données multicentriques.

Choix de l’algorithme d’apprentissage

Plusieurs auteurs ont utilisé des méthodes d'apprentissage (Machine Learning, ML) pour construire des modèles de prédiction de la réponse au traitement ou de la survie du patient sur la base d’index radiomiques, telles que les forêts aléatoires (ou Random Forests, RF) (Parmar et al 2015, Desbordes et al 2017) et les machines à vecteurs de support (Support Vector Machine, SVM) (Parmar et al 2015). Le principal inconvénient de ces approches est qu'elles nécessitent l'extraction préalable de l’ensemble des caractéristiques radiomiques pour construire le modèle prédictif, même celles qui se révèlent n’avoir aucune valeur prédictive. Afin de diminuer le nombre d’index et éliminer ceux qui ne seraient pas contributifs, ces méthodes peuvent être associées à une stratégie de sélection de caractéristiques (Desbordes et al 2017; Parmar et al 2015).

Récemment, un nouveau paradigme dans l'analyse radiomique a été proposé sur la base de réseaux de neurones convolutifs (Convolutional Neural Networks, CNN) correspondant à des architectures d'apprentissage profond (Deep Learning) pour prédire la réponse au traitement (Ypsilantis et al, Plos One 2015). L’avantage de ces approches est, entre autre, d’éviter l’extraction initiale des caractéristiques pour proposer un modèle. Il a été rapporté que les réseaux de neurones profonds permettraient d’atteindre de meilleures performances que les méthodes de ML plus classiques pour plusieurs applications dans le domaine de l'imagerie médicale (Greenspan et al 2016). Cependant le choix de la méthode d’apprentissage pour une application radiomique n’est pas tranché. Il risque de dépendre entre autre de la taille de la base de données.

Le nombre de patients dans la base de données

Le fait d’augmenter le nombre d’index étudiés nécessite d’augmenter la taille des bases de données. Certains algorithmes de ML sont plus ou moins sensibles à ce paramètre. En particulier, les CNN sont réputés pour nécessiter une base de données importante pouvant limiter leurs performances en cas de base de données de petite taille. Ce problème peut être crucial dans le contexte médical où le coût des essais cliniques prospectifs est important et où l’accès à de grandes bases de données rétrospectives est souvent compliqué pour des questions de sécurisation des données et le respect du droit des patients.

La disparité des données acquises

Il a été montré par plusieurs auteurs que les données radiomiques dépendent des paramètres d'acquisition des données et du modèle d’appareil d’imagerie (Buvat et al JNM 2015). Bien que la radiomique nécessite une harmonisation des pratiques, cela pose le problème des index extraits d'une base de données multicentriques dans un contexte où les résultats doivent être robustes pour être généralisés. C’est la raison pour laquelle les données actuelles de la littérature portent principalement sur des bases de données monocentriques. Ce problème est renforcé par la nécessité de créer des modèles à partir de bases de données volumineuses souvent impossibles à obtenir en monocentriques.

Objectifs

L’objectif de la thèse est de développer et de déterminer des modèles prédictifs correspondant à des signatures radiomiques sur des bases de données multicentriques de cancers ORL et NSCLC. La prédiction portera sur la réponse au traitement par radiothérapie et l’apparition d’effets secondaires. Les méthodes de ML développées seront les réseaux de neurones profonds (FCN (Fully Convolutional Networks), GAN (Generative Adversarial Networks)) et les RF avec et sans méthode de sélection de caractéristique.

Méthodologie et techniques mises en oeuvre

Projet PRPO

Les travaux s’appuieront sur le projet structurant Protonthérapie et Radiomique pour Personnaliser les traitements en Oncologie (PRPO) du Cancérôle Nord Ouest (CNO) retenu en 2017 dont l’objectif est de développer un système global, permettant de prendre en compte des informations multimodales quantitatives et qualitatives (données cliniques, images anatomiques et moléculaires) pour fournir des modèles prédictifs fiables estimant de façon précise et robuste l’impact pour chaque patient du choix de telle ou telle option de traitement par radiothérapie. Ce projet regroupe la Clinique Saint Luc de Bruxelles, et les Centre de Lutte Contre le Cancer de Caen, Lille et Rouen. La Société AQUILAB est également partie prenante de ce projet, et met à disposition des briques technologiques (plateforme web permettant le recueil et la centralisation des données, extraction de paramètres radiomiques) permettant de mettre en place de manière efficace ce projet.

Les différentes étapes de PRPO sont de :

  1. Constituer une base de données rétrospective multicentrique de patients traités par radiothérapie pour cancer ORL ou pulmonaire, servant à terme de support à des études méthodologiques dans lesquelles la disponibilité de données fiables et structurées constitue un prérequis important.
  2. Valider les signatures radiomiques existantes de prédiction de la survie des patients à partir des données radiomiques de l’imagerie TDM pré-thérapeutique pour les tumeurs ORL et pulmonaires, en utilisant des données multicentriques collectées sur les 4 établissements de santé.
  3. Rechercher, sur les données collectées, de nouvelles signatures radiomiques, à la fois pour la survie (en utilisant de nouvelles imageries) ou pour les effets secondaires (en s’intéressant à la dose reçue et l’analyse du signal dans les organes à risques).

Le présent projet de recherche fait partie intégrante de l’étape 3. Il s’appuie également sur l’étape 1 pour l’accès à une base de données et sur l’étape 2 comme résultats préliminaires d’une signature radiomique de la prédiction de la survie des patients, déjà proposée dans la littérature (Aerts et al 2014).

Base de données multicentriques

Le travail de recherche doit s’appuyer sur une base de données multicentriques. Elle portera sur les données recueillies dans le cadre de l’étape 1 de PRPO.

Il est prévu un effectif d’approximativement 3000 patients présentant des pathologies ORL (65 % des effectifs) et Pulmonaires (35 % des effectifs). Cette base de données est actuellement en cours de constitution.

Ces données seront à minima constituées :

Ces données sont rétrospectives et multicentriques. Elles reflètent différentes conditions d’acquisitions en raison de la différence d’équipements utilisés et de protocoles d’acquisition variés.

Algorithmes d’apprentissage

Les travaux porteront sur 2 méthodes d’apprentissage automatique :

Ils s’appuieront sur l’expertise du laboratoire LITIS en traitement de l’image médicale fonctionnelle (équipe Quantif) et en apprentissage (équipe App), en particulier les développements et résultats préliminaires de l’équipe QUANTIF du LITIS sur l’apport de ces 2 algorithmes en radiomique (Desbordes et al, Plos One 2017, Amyar et al, IEEE TRPMS 2018)

Le principal verrou scientifique à lever portera sur la robustesse de l’apprentissage et de l’analyse radiomique par rapport à des données provenant d’imageurs et/ou des conditions d’acquisition et de reconstruction des données différents (origine multicentrique des données).

Définition et validation de signatures radiomiques de la survie des patients

Dans un 1er temps les modèles porteront sur l’analyse radiomique du volume tumoral, pour la prédiction de la survie des patients. Les performances des signatures radiomiques proposées seront comparées aux signatures proposées dans la littérature pour ce type de pathologie et de traitement (Aerts et al2014).

Définition et validation de modèle radiomique pour les effets secondaires

Dans un 2ème temps, l’analyse radiomique sera étendue à d’autres organes, comme le poumon sain, pour évaluer la fibrose et les risques d’emphysèmes en fonction des caractéristiques tissulaires de pré-traitement. La recherche de nouveaux modèles portera également sur la prédiction de la Xérostomie chez les patients traités pour tumeurs ORL.

Organisation des travaux de recherche

Le planning de travail du doctorant se déroulera de la manière suivante :

Bibliographie

Aerts HJ et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach. Nat Commun. 2014;5:4006.

Amyar A et al. 3D RPET-NET: Development of a 3D PET imaging convolutionnal neural network for radiomic analysis. IEEE TRPMS. 2018 (soumis)

Buvat I, Orlhac F, Soussan M. Tumor Texture Analysis in PET: Where Do We Stand? J Nucl Med 2015;56:1642–4.

Desbordes P et al. Predictive value of initial FDG-PET features for treatment response and survival in esophageal cancer patients treated with chemo-radiation therapy using a random forest classifier. PLoS One 2017;12:e0173208.

Greenspan H et al. Guest editorial deep learning in medical imaging: Overview and future promise of an exciting new technique. IEEE Trans Med Imaging 2016;1153–1159.

Moran A, Daly ME, Yip SSF, Yamamoto T. Radiomics-based Assessment of Radiation-induced Lung Injury After Stereotactic Body Radiotherapy. Clin Lung Cancer 2017;18:e425-31.

Parmar C, Grossmann P, Bussink J, Lambin P, Aerts HJWL. Machine Learning methods for Quantitative Radiomic Biomarkers. Sci Rep. 2015;5:13087.

Sollini M, Cozzi L, Antunovic L, Chiti A, Kirienko M. PET Radiomics in NSCLC: State of the art and a proposal for harmonization of methodology. Sci Rep 2017;7:358.

Van Dijk, L. V. et al. CT image biomarkers to improve patient-specific prediction of radiation-induced xerostomia and sticky saliva. Radiother Oncol 2017;122:185-91.

Yip SSF, Aerts HJWL. Applications and limitations of radiomics. Phys Med Biol 2016;61:R150–66.

Ypsilantis PP et al. Predicting Response to Neoadjuvant Chemotherapy with PET Imaging Using Convolutional Neural Networks. PLoS One 2015;10:e0137036.

 

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