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22 avril 2019

Automatic analysis of microtubule network images for prediction of protein interaction


Catégorie : Doctorant


 

Automatic analysis of microtubule network images for prediction of protein interaction

Keywords: Machine Learning, Deep Neural Network, Image Segmentation, Application to Bioinformatics.


Context


The interactions between proteins in human cells are multiple and complex. However, better understanding these interactions is necessary to discover new drugs, especially when they specifically target proteins. Technological developments aimed at better understanding the interactions between proteins are therefore of major interest to develop new therapeutic strategies. An objective of the SABNP laboratory (Inserm U1204) is to develop breakthrough technologies for interactions between biological molecules (proteins, RNA, DNA, ...). In this context, the SABNP laboratory has developed a new method by which interactions between proteins can be observed and quantified, directly within the cell. The detection is based on the presence of microtubules, which arelong cylinders of nanometric radius whose characteristic morphology is easily observable by fluorescence microscopy. They form a kind of skeleton of the cell and form a filament network extending from the centrosome. With this technology (Microtubules Assay), the microtubule network serves as a platform for studying protein interactions in living cells. The principle is simple: a protein called "bait" is linked to microtubules via a "linker". When a "prey" protein interacts with the "bait" protein, the presence of the "prey" protein is detected by fluorescence on the microtubules. The researchers validated the potential of this new method on cases of known interactions between RNA binding proteins or cell membrane proteins. The interactions were clearly visualized on the microtubules of genetically modified cells expressing "bait" and "prey".

 

The SYNSIGHT company associated with this project aims to improve the performance of SABNP technology by developing the capacity of very high throughput screening and using learning algorithms to discover new therapeutic molecules and identify new applications of existing molecules by repositioning on biological targets. SABNP technology is well suited for high-content screening experiments that require a very fast detection rate, and is possible in living cells. The IBISC laboratory, specialized in image processing and machine learning, takes part in this project for the development of the artificial intelligence part. The applications of this technology concern medical research and the development of new drugs. Indeed, the interactions between proteins playing a key role in the functioning of living organisms, this method promises many applications, especially to test their action or discover new drugs and to better understand the disorders associated with diseases. More specifically: - It offers the possibility of screening in human cells the effectiveness of drug candidates acting on the interactions between proteins. - It also makes it possible to explore in cells the impact of mutations responsible for diseases, in order to understand its mechanism, then to look for therapeutic molecules capable of correcting the effect of these mutations on the interactions between proteins.

 

 

Analyse automatique d’images de réseau de microtubules pour la prédiction d’interaction de protéines

 

Mot-clés :Apprentissage automatique, Réseau de neurones profond, Segmentation d’image, Application à la bioinformatique.

 

Contexte Les interactions entre protéines dans les cellules humaines sont multiples et complexes. Pourtant, mieux comprendre ces interactions est nécessaire pour découvrir de nouveaux médicaments, en particulier lorsque ceux-ci ciblent spécifiquement des protéines. Les développements technologiques visant à mieux comprendre les interactions entre protéines sont donc d’un intérêt majeur pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Un objectif du laboratoire SABNP (Inserm U1204) est de développer des technologies de rupture d’études des interactions entre molécules biologiques (protéines, ARN, ADN,...). Dans ce cadre, le laboratoire SABNP a élaboré une nouvelle méthode grâce à laquelle les interactions entre protéines peuvent être observées et quantifiées, directement au sein de la cellule. La détection est basée sur la présence de microtubules, de longs cylindres de rayon nanométrique dont la morphologie caractéristique est facilement observable par microscopie à fluorescence. Ils constituent une sorte de squelette de la cellule et forme un réseau de filament s’étendant à partir du centrosome. Avec cette technologie (Microtubules Assay), le réseau de microtubules sert de plate-forme d’étude des interactions entre protéines dans des cellules vivantes. Le principe est simple : une protéine servant d’« appât » est liée aux microtubules par l’intermédiaire d’un « linker ». Lorsqu’une protéine « proie » interagit avec la protéine « appât », la présence de la protéine « proie » est détectée par fluorescence sur les microtubules. Les chercheurs ont validé le potentiel de cette nouvelle méthode sur des cas d’interactions connues entre des protéines se liant à l’ARN ou des protéines de la membrane cellulaire. Les interactions ont été clairement visualisées sur les microtubules de cellules génétiquement modifiées exprimant l’ «appât» et la «proie». La société SYNSIGHT associée à ce projet a pour objectif d’améliorer les performances de la technologie du SABNP en développant la capacité de criblage à très haut-débit axée et en utilisant des algorithmes d’apprentissage en vue de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques et d’identifier de nouvelles applications de molécules existantes par repositionnement sur cibles biologiques. La technologie du SABNP est tout à fait adaptée à des expériences de High-content screening qui demandent une vitesse de détection très rapide, et est possible en cellules vivantes.

 

laboratoire IBISC, spécialisé en autre en analyse d’images et apprentissage automatique, collabore à ce projet pour le développement la partie intelligence artificiel.Les applications de cette technologie concernent la recherche médicale et le développement de nouveaux médicaments. En effet, les interactions entre protéines jouant un rôle clé dans le fonctionnement des organismes vivants, cette méthode promet de nombreuses applications, en particulier pour tester leur action ou découvrir de nouveaux médicaments et pour mieux connaître les dérèglements associés aux maladies. Plus précisément : - Elle offre la possibilité de cribler dans des cellules humaines l’efficacité de candidats médicaments agissant sur les interactions entre protéines. - Elle permet aussi d’explorer dans des cellules l’impact de mutations responsables de maladies, afin d’en comprendre le mécanisme, puis de rechercher des molécules thérapeutiques capables de corriger l’effet de ces mutations sur les interactions entre protéines.

 

 

 

 

Research topic


 

The main objective of this thesis topic is to propose methods to automatically analyze microtubule images and predict protein interactions. The work will consist in carrying out the following tasks:

- Segmentation of cells from images comprising several thousand cells.

- Segmentation of microtubules from images of bait protein that can be of variable quality (discontinuity, low signal-to-noise ratio) on single cells

- to Measure colocalization between the two "colors" representing "the two proteins at the same time. single cell scale

- to Predict single-cell-level "bait" and "prey" protein expression

- High throughput predictions of interaction scores and biophysical parameters reflecting interaction

- About of high-speed data generated by Synsight on known systems, developing a pipeline from an image of several thousand cells to the prediction of a protein

- to test interaction score on real systems and on thousands of compounds targeting known interactions.

The student will have to start by making a precise state of the art of deep learning methods related to the various tasks that he will have to deal with. For each one he will have to select the most relevant methods and adapt them to the problems of the thesis. Particular attention will be paid to convolutional methods, which have demonstrated their potential in image classification. The models will be built and tested from internal data at Synsight. The proposed solution must have both a high accuracy of prediction and be robust to the different conditions of image acquisition. It is important to note that the work required is not simply to use deep learning models to reuse them on business data. The student will be asked to modify in depth the learning algorithms in order to adapt them to the images of cells and microtubules and to integrate the knowledge a priori of the domain.


 

Required skills


BAC + 5 (validated or in progress) in computer science or applied mathematics (Master 2 Research or School of Engineering). Strong programming basics (ideally python) and good machine learning skills are required. An experience in deep learning and image analysis would be appreciated. Excellent English is essential.



How to apply



Application as a pdf file containing the following information:
CV
Targeted motivation letter
Contact details to contact (attach any letters of recommendation)
Transcripts from the last two years of study Lessons followed and validated during the last two years of study

File to send to David Pastre david.pastre@univ-evry.fr, Vincent Vigneron vincent.vigneron@univ-evry.fr
and Blaise Hanczar blaise.hanczar@ibisc.univ-evry.fr
Application to be sent before May 6, 2015




 

 

 

Sujet de recherche

L’objectif principal de ce sujet de thèse est de proposer des méthodes pour analyser automatiquement les images des microtubules et prédire les interactions entre protéines. Le travail consistera à réaliser les tâches suivantes :-Segmentation des cellules à partir d’images comprenant plusieurs milliers de cellules. -Segmentation des microtubules à partir d’images de la protéine appât qui peuvent être de qualité variable (discontinuité, faible rapport signal/bruit) sur des cellules uniques-Mesurer la colocalisation entre les deux « couleurs « représentant » les deux protéines à l’échelle de la cellule unique-Prédire les niveaux d’expression des protéines « appât » et « proie » à l’échelle de la cellule unique -Prédire à haut débit des scores d’interaction et des paramètres biophysiques traduisant l’interaction -A partir de données à haut débit généré par Synsight sur des systèmes connus, développer un pipeline partant d’une image de plusieurs milliers de cellules vers la prédiction d’un score d’interaction des protéines-Tester sur des systèmes réels et sur de milliers de composés ciblant des interactions connues. L’étudiant devra commencer par faire un état de l’art précis des méthodes d’apprentissage profond liées aux différentes tâches qu’il devra traiter. Pour chacune il devra sélectionner les méthodes les plus pertinentes et les adaptes aux problèmes de la thèse. Une attention particulière sera portée aux méthodes convolutionnelles, qui ont démontré leur potentiel en classification d’images. Les modèles seront construits et testés à partir des données internes à Synsight. La solution proposée devra avoir à la fois une grande précision de prédiction et être robuste aux différentes conditions d’acquisition des images. Il est important de noter que le travail demandé ne consiste pas simplement à reprendre des modèles d’apprentissage profond afin de les réutiliser sur les données de l’entreprise. Il sera demandé à l’étudiant de modifier en profondeur les algorithmes d’apprentissage afin de les adapter aux images de cellules et de microtubules et d’intégrer les connaissances a priori du domaine.

 

Compétences requises BAC+5 (validé ou en cours) en informatique ou mathématiques appliquées (Master 2 Recherche ou École d’ingénieurs). Des bases solides en programmation (dans l’idéal python) et de bonnes connaissances en apprentissage automatique sont requises. Une expérience en apprentissage profond et en analyse d’image serait appréciée. Une bonne maîtrise de l’anglais est indispensable.

 

Modalités de candidature

Candidature sous forme de fichier pdf regroupant les informations suivantes :

- CV

- Lettre de motivation ciblée

- Coordonnées de référents à contacter (joindre éventuellement lettres de recommandation)

- Relevés de notes des deux dernières années d’étude

- Enseignements suivis et validés durant les deux dernières années d’étude Dossier à envoyer à David Pastre david.pastre@univ-evry.fr ,

Vincent Vigneron vincent.vigneron@univ-evry.fr et Blaise Hanczar blaise.hanczar@ibisc.univ-evry.fr

Candidature à envoyer avant le 6 mai 201

 

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