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16 octobre 2019

Stage M2 : Comparaison de formes 3D de molécules à des fins de criblage virtuel / 3D shape-based virtual screening


Catégorie : Stagiaire


Ce stage s'intègre dans le projet collaboratif SENSAAS entre l'IPMC et l'I3S financé par l'Académie 4 « Complexité et diversité du vivant » de l'Université Côte d'Azur.
Le but est de développer une méthode originale de calcul de la similarité moléculaire 3D, en s'inspirant de techniques issues de l'informatique graphique ou de la vision par ordinateur.

 

Plus d'info et version anglaise ici : http://www.i3s.unice.fr/~fpayan/data/sujetStageIPMC-2020-Sensaas-fr-an.pdf

Lieu du stage : Laboratoire IPMC, Sophia Antipolis, Université Côte d’Azur

 
Durée : 6 mois
 
Financement : Gratification selon le barème officiel
 
Encadrement : D. Douguet (IPMC) en collaboration avec F. Payan (I3S) et M. Antonini (I3S)
 
Contact : Dominique Douguet - douguet@ipmc.cnrs.fr – 04 93 95 77 30
 
Mots-clés : alignement de formes, similarité moléculaire, pharmacophore 3D, bioisostères, criblage virtuel, de novo drug design
 
Compétences recherchées : programmation (notamment en python), développement d’applications Web sous linux. Des connaissances en chémoinformatique, chimie, et en biologie/pharmacologie seront un avantage.
 
Contexte
La similarité moléculaire est une mesure de ressemblance entre deux molécules très répandue dans le domaine de la pharmacologie et de la modélisation moléculaire. Lorsqu'elle est prédite, la ressemblance peut être calculée à partir d'une représentation simplifiée en 1D, 2D ou 3D des molécules. La représentation 3D des molécules a un avantage certain par rapport à la représentation 2D. En effet, une similarité géométrique 3D entre deux molécules peut aboutir à une activité biologique similaire, même si les molécules concernées ont une représentation 2D différente. Cette propriété appelée ‘scaffold hopping’ est très recherchée en chimie médicinale car elle permet de synthétiser et d’étudier plusieurs familles chimiques ayant la même activité biologique (ou propriété). Il existe de nombreuses méthodes de calcul de similarité exploitant la représentation 1D ou 2D, mais très peu utilisant des informations sur la forme géométrique 3D [1].

Sujet du stage
Ce stage s'intègre dans le projet collaboratif SENSAAS entre l'IPMC et l'I3S financé par l'Académie 4 « Complexité et diversité du vivant » de l'Université Côte d'Azur. Le but est de développer une méthode originale de calcul de la similarité moléculaire 3D, en s'inspirant de techniques issues de l'informatique graphique ou de la vision par ordinateur. Des travaux préliminaires encourageants ont déjà été effectués sur ce sujet au sein de l'équipe[2] .

Le stage proposé comportera deux parties :
1. la première consistera à calculer la similarité entre molécules ou entre fragments moléculaires à des fins de ‘scaffold hopping’ ou afin d’identifier des bioisostères, respectivement. Deux fragments chimiques sont appelés bioisostères s’ils peuvent être remplacés l’un par l’autre sans faire perdre la propriété (ou l’activité) recherchée. Le but est de guider le chimiste dans sa conception rationnelle de nouvelles molécules en proposant des substitutions chimiques à celles qu’il souhaite modifier.
2. la seconde partie consistera à mettre l’outil développé à la disposition de la communauté scientifique par le développement d’une interface web et/ou d’une version utilisable dans Jupyter.

Références
1. Kumar, A.; Zhang, K. Y. J., Advances in the Development of Shape Similarity Methods and Their Application in Drug Discovery. Frontiers in chemistry 2018, 6, 315.
2. Douguet, D.; Payan, F. SENSAAS (SENsitive Surface As A Shape): utilizing open-source algorithms for 3D point cloud alignment of molecules https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02263097v1

 

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